lunes, 7 de noviembre de 2011

Tema 5. Hemostasia fisiológica


Plaquetas:
Para hablar de la hemostasia debemos hablar en primer lugar de las plaquetas. Estas provienen de la unidad formadora de las colonias del bazo y esta unidad da lugar a un precursor ya diferenciado que es la unidad formadora de colonias de megacariocitos que dará lugar a las plaquetas. La primera línea de la unidad formadora de megacariocitos se divide, se diferencia y da lugar a un megacarioblasto. En esta fase de megacarioblasto sintetiza ADN hasta alcanzar una poliploídia de 8 a 32 núcleos. Por lo tanto estas células son células gigantes en donde la síntesis de ADN lo lleva a la división citoplasmática. Lo que ocurre es una endomitosis.
Plaquetas vistas a ME
  De esta manera, se origina un promegacariocito que es en realidad un megacariocito basófilo. Este megacariocito basófilo madura y se transforma en un megacariocito granuloso el cual sigue madurando y se transforma en un megacariocito multilobulado. El cual se rompe y desprende pequeñas unidades citoplasmáticas rodeadas por una membrana que son las plaquetas.

Síntesis de plaquetas:
La síntesis de los elementos constitutivos de las plaquetas comienza en la síntesis de megacarioblastos. En las etapas posteriores dejó de sintetizarse ADN, simplemente la célula sufre procesos de maduración mediante los cuales los núcleos se lobulan, se condensa la cromatina, en el citoplasma aparecen abundantes granulaciones lisosómicas y al mismo tiempo la membrana citoplasmática se invagina, desarrollándose otras membranas llamadas membranas de demarcación. Estas membranas fraccionan el citoplasma y se unen y rodean zonas de citoplasma con gránulos que serán las futuras plaquetas.
En el microscopio se ven como puntitos y tienen un diámetro de 3 o 4 micras y constan de una estructura que se llama cronómero rodeado de una zona o lado claro que se llama hialómero. No tienen núcleo y tienen forma de discos redondos u ovalados y sus granulaciones contienen varias substancias para la coagulación. Su vida media es de ocho días y su número está comprendido entre 250.000 a 300.000 mil por cm3. Pero este número puede variar por ejemplo con la altitud, que disminuye el número de plaquetas o con la estación del año.

Hemostasia:
Nos referimos a todas las reacciones que ocurren en nuestro organismo para impedir o minimizar la pérdida de sangre cuando se produce la rotura de un vaso. En la hemostasia se llevan a cabo cuatro tipos de reacciones (en tiempo de hemostasia). Estos cuatro tiempos pueden ser simultáneos.

1. La primera es el tiempo de hemostasia vascular o de vasoconstricción.
2. El segundo tiempo de hemostasia es el tiempo plaquetario.
3. El tercer tiempo es el tiempo plasmático o de coagulación (sin plaquetas no se coagula pero las plaquetas no coagulan).
4. El cuarto tiempo es de de fibrinólisis.
 


1. Tiempo vascular o de vasoconstricción:
 La lesión de un vaso sanguíneo provoca una respuesta contráctil por lo tanto la vasoconstricción del músculo liso del vaso y el estrechamiento de la luz del vaso. La vasoconstricción es un mecanismo reflejo que se debe fundamentalmente al estímulo de las fibras nerviosas simpáticas que inerven el músculo liso de ese vaso. 
      A la vasoconstricción contribuyen también substancias liberadas por las plaquetas activadas como son el tromboxano A2 y la serotonina. La vasoconstricción dura poco pero el tiempo depende de la naturaleza de la lesión (lesión mayor, mayor duración) y este tiempo es un tiempo necesario para que se ponga en marcha el proceso de formación del tapón.

2. Tiempo plaquetario:
Entonces tenemos el segundo tiempo que es el tiempo plaquetario. Este tiempo tiene varias etapas que son la etapa de adhesión, la etapa de activación-secrección y la etapa de agregación. Estas etapas conducen a la formación del tapón plaquetario y junto con el primer tiempo se conoce con el nombre de hemostasia primaria. 
Las plaquetas se adhieren al colágeno del subendotelio del vaso que queda al descubierto cuando se daña la pared. Cuando una plaqueta contacta con el colágeno o con otra plaqueta ya activada se activa. Al activarse cambia de forma pasando a forma esférica, emite pseudópodos y descarga el contenido de sus nódulos que son el tromboxano A2, la serotonina, el ADP, calcio y fibrinógeno. Estas substancias provocan que se atraigan más plaquetas a la zona y que se adhieran unas a otras formando un agregado.

Al mismo tiempo que se agregan se activa un fosfolípido de la membrana plaquetaria que es el que va  a iniciar la coagulación. La agregación está controlada por una prostaciclina (la prostaciclina PGI2). Esta PGI2 inhibe la coagulación, se forma en el metabolismo del ácido araquidónico en el endotelio vascular y tiene acción vasodilatadora y antiagregante plaquetario. Por lo tanto en nuestro organismo hay un equilibrio entre vasoconstricción y vasodilatación y entre agregación y antiagregación. Este equilibrio está controlado por dos substancias: el tromboxano A2 plaquetario y la PGI2 vascular y lo que hace es limitar la formación del tapón de plaquetas a la zona de la lesión. Si no existiera este equilibrio tendríamos una coagulación incontrolada sin lesiones o sería imposible coagular aún sin lesiones.

3. Tiempo plasmático o de coagulación:
Se llama también hemostasia secundaria y es un proceso muy complejo en el cual una proteína plasmática soluble llamada fibrinógeno se convierte en una insoluble fibrina que es la que forma la red del coágulo.
La coagulación se produce por la activación secuencial de una serie de factores, que son proteínas, que se encuentran en el plasma de forma inactiva y que se van a activar secuencialmente mediante una reacción en cascada. Pero la coagulación se produce en tres fases:

a. La primera fase consiste en la formación del activador de la protombina. Esta formación puede ocurrir por dos vías, por una vía intrínseca o por una vía extrínseca. En las dos vías se va a llegar a la activación del factor X y a partir de ahí las dos vías son comunes. Las dos vías se producen normalmente simultáneamente pero la intrínseca se da cuando la lesión es en la propia sangre (como por ejemplo una trombosis) y la extrínseca cuando la lesión afecta también al tejido subadyacente.
La vía intrínseca se inicia cuando la sangre entra en contacto con la superficie dañada o, en laboratorio, cuando se encuentra en contacto con la pared de vidrio del tubo de ensayo. Este contacto de la sangre con la superficie dañada provoca que el factor XII se active y se transforme en factor XII activado. Este factor XII activado en presencia de calicreína y quininas actúa sobre el factor XI de coagulación transformándolo en factor XI activado. Este factor XI activado en presencia de Ca++ actúa sobre el factor IX transformándolo en factor IX activado. Este factor IX activado conjuntamente o en presencia de calcio, fosfolípidos plaquetarios y factor VIII, todo ello actúa sobre el factor X transformándolo en factor X activado.
La vía extrínseca, más rápida se inicia cuando el factor VII de coagulación es activado en presencia de Ca++ por el factor tisular que se ha cuando se ha producido la rotura del tejido. Este factor VII activado en presencia de Ca++ y fosfolípidos plaquetarios actúa sobre el factor X transformándolo en factor X activado.
Este factor X activado obtenido por cualquiera de estas vías forma complejos con el factor V de coagulación más con los fosfolípidos plaquetarios en presencia de Ca++ , formando un complejo que es el activador de la protrombina.


b. Una vez que tenemos el activador de la protrombina (FV + FXACTIVADO + Fosfolípidos plaquetarios) entramos en la fase dos que consiste en la transformación de la protrombina en trombina mediante el activador de la protrombina

c. Tenemos la trombina y entramos en la fase tres. En esta fase la trombina actúa sobre la proteína plasmática fibrinógeno y produce roturas en su estructura formando monómeros de fibrina pero siempre para que actúe tiene que haber Ca++. Pero al mismo tiempo la trombina convierte el factor XIII en factor XIII activado y este factor XIII activado, que también se llama factor estabilizante de la fibrina, en presencia de calcio provoca que se ensamblen los monómeros de fibrina y formen unos polímeros de fibrina que son insolubles que forman la red del coágulo, que es insoluble.
La mayor parte de los factores de coagulación se sintetizan en el hígado y es necesario de la vitamina K  en la síntesis de muchos de ellos (a los recién nacido les ponen vitamina K). Una vez formado el coágulo, la actina y la miosina de las plaquetas atrapadas en la red del coágulo reaccionan entre ellas y se contraen y, por lo tanto, hay una contracción resultante de las fibras de fibrina hacia las plaquetas y por lo tanto disminuyen las plaquetas del coágulo, aproxima los bordes de la lesión facilitando la reparación. Este proceso lo inicia la trombina al inducir la liberación del calcio almacenado en el citoplasma de las plaquetas. Por lo tanto entramos en el cuarto tiempo.

4. Tiempo de fibrinólisis.
El cuarto tiempo o tiempo de fibrinólisis supone la lisis del coágulo, de la fibrina. A medida que prosigue la reparación del tejido dañado, la reparación tisular, el coágulo se disuelve gradualmente. Pero para que esto se logre un activador transforma un componente plasmático llamado plasminógeno o profibrinolina en plasmina o fibrinolisina, y esta plasmina o fibrinolisina es quien disuelve el coágulo. Esta es una enzima proteolítica (rompe los enlaces de las proteínas, los enlaces peptídicos) parecida a la tripsina del aparato digestivo y lo que hace es digerir los anillos de fibrina pero también digiere substancias de la sangre vecina al coágulo como fibrinógeno, factor V, factor VIII, factor XII y protrombina. De este modo evita que se vuelva a iniciar la coagulación en esa zona mientras esta no está recuperada totalmente.
 A continuación una vez que el coágulo se ha digerido también por o los neutrófilos y células del sistema retículo endotelial fagocitan y eliminan los productos del coágulo disuelto. El activador del plasminógeno se puede obtener también por dos vías por vía intrínseca o por vía extrínseca. En la vía extrínseca se dan una serie de reacciones muy complicadas mientras que la vía intrínseca es una vía de contacto en la que interviene la calicreína. En la extrínseca participan dos substancias, el activador tisular del plasminógeno y una enzima renal que es la urocinasa.

           FACTOR VIII             FACTOR ANTIHEMOFÍLICO

           FACTOR XIII             FACTOR ESTABILIZANTE DE LA FIBRINA

                El 83% de los hemofílicos tienen hemofilia clásica, debida a la carencia de factor VIII, el 15% carecen de factor IX y el 2% de factor XI. Los dos primeros son una enfermedad recesiva ligada al sexo (a X), mientras que la tercera es autosómica. La familia real española tiene la hemofilia clásica al igual que la mayoría de las familias europeas.
 
Prevención de la coagulación inadecuada mediante coagulantes endógenos:
                Las células endoteliales vasculares no lesionadas previenen la coagulación liberando substancias que la inhiben y que llamamos anticoagulantes. Estos anticoagulantes endógenos son los siguientes:
En primer lugar tenemos las prostaciclinas (PG). La PG es un poderoso inhibidor de la agregación plaquetaria.
En segundo lugar tenemos en nuestro organismo la trombomodulina que es producida en nuestro organismo por las células endoteliales normales y es una proteína que se une a la trombina formando un complejo, el trombomodulina-trombina que activa a la proteína C. Esta proteína C es la que va a inhibir al factor V y al factor VI activado pero además estimula la producción de la enzima plasmina a partir del plasminógeno.
En tercer lugar tenemos la heparina que es un proteoglucano de carga negativa que está presente en el plasma (posiblemente a partir de los basófilos y otras células) y también está presente en la superficie de las células endoteliales de los vasos sanguíneos. La heparina es soluble en agua pero poco soluble en líquidos orgánicos y su máximo poder anticoagulante es a 37oC. La heparina, debido a las cargas negativas reacciona fácilmente con las proteínas por eso la heparina orgánica tiene que suministrarse en vena y, además, su vida media es corta, de unas cuatro horas por lo que una vez que se libera tiene un poder  anticoagulante de cuatro horas.
Por eso se han desarrollado una serie de investigaciones para obtener anticoagulantes sintéticos. Los anticoagulantes sintéticos más utilizados son las heparinas sintéticas protegidas, que no tienen cargas negativas expuestas para que no reaccionen y además se suelen utilizar anticoagulantes sintéticos derivados de las cumarinas (el sintrom). La heparina actúa a diversos niveles.

a. En primer lugar disminuye la adhesividad de las plaquetas.
b. En segundo lugar impide la transformación de protombina en trombina, no deja actuar al activador de la protrombina.
c. En tercer lugar no deja actuar a la trombina.
d. En cuarto lugar impide la polimerización de los monómeros de fibrina.
e. En quinto lugar lisa o rompe un coágulo ya formado.Por lo tanto, en ese aspecto, tiene el mismo efecto que la fibrino-lisin


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